A 37 éves középhátvéd 2010-ben alapembere volt a dél-afrikai világbajnokságon negyedik helyen végző uruguayi válogatottnak, majd egy évvel később Copa Américát nyert hazája nemzeti csapatával.
Lugano pályafutása legszebb éveit a Fenerbahcénál töltötte, amellyel 2006 és 2011 között két bajnoki címet és két török Szuperkupát nyert. Utána játszott a Paris Saint-Germainben, a Málagában és a West Bromwich Albionban, majd futballozott Svédországban és Paraguayban, mielőtt 2016-ban visszatért korábbi csapatához, a Sao Paulóhoz.
A 95-szörös válogatott védő nem szakad el a brazil egyesülettől, visszavonulása után is a klub alkalmazásában marad.