A 38 éves játékos honfitársától, Michael Mmoh-tól kapott ki kétszettes előnyről – három órával később pedig párosban is vereséget szenvedett –, és korábban már jelezte, hogy a US Open lesz pályafutása utolsó állomása.
Isner karrierje legjobb időszakában nyolcadik volt a világranglistán, 16 ATP-tornán diadalmaskodott, 489 meccset nyert a profik között, 14 471 ász szervájával jelenleg ő a rekorder, és 829 rövidítést játszott – legjobb GS-eredménye egy wimbledoni elődöntő volt 2018-ban.
Isner leghíresebb meccsét 2010-ben vívta Wimbledonban, amikor három nap alatt, 11 óra 5 perces találkozón verte meg a francia Nicolas Mahut-t. Emiatt a maratoni összecsapás miatt változtatták meg később a londoni szervezők a szabályokat, hogy rövidítsék a mérkőzéseket.