Cambiasso a Real Madridban mutatkozott be Európában (korábban az Independiente és a River Plate labdarúgója volt), a fővárosi klubbal spanyol bajnok lett, valamint spanyol és európai Szuperkupát is nyert. A Realtól 2004-ben az olasz Interhez szerződött, az itt töltött tíz év alatt pályafutása csúcsára ért. A milánói együttessel Bajnokok Ligáját nyert (2009–2010), valamint ötszörös olasz bajnok és négyszeres Olasz Kupa-győztes volt, valamint a 2010-es klubvilágbajnokságot is megnyerte.
A korábbi kiváló védekező középpályás 52-szer lépett pályára az argentin válogatottban (ott volt a 2006-os világbajnokságon is), öt gólt szerzett. Karrierje során összesen 22 trófeát nyert.