A 35 éves, 133-szoros uruguayi válogatott Cavani 2007-ben érkezett Európába és lett a Palermo játékosa. Bár négy idény alatt itt is 34 gólt szerzett, igazi ismertségre a Napoli színeiben tett szert, három év alatt 104 bajnokin 78 gólig jutott, miközben olasz gólkirály lett.
Ezt követően szerződtette a francia Paris Saint-Germain, s Párizsban is jól ment neki a játék, hiszen 301 mérkőzésen 200 gólt szerzett minden sorozatot figyelembe véve, amivel a francia rekordbajnok legeredményesebb játékosává vált.
A PSG-től való távozása után Cavani az angol Manchester Unitednek írt alá a 2020–2021-es évad előtt, de a „vörös ördögöknél” már nem kapott annyi lehetőséget, mint korábbi klubjainál, és 59 mérkőzésen szerzett 19 gólja után távozott a rekordbajnoktól, amely nem hosszabbította meg 2022. június 30-án lejáró szerződését. Azóta szabadon igazolható volt.
A pályafutása során eddig 21 trófeát – köztük Copa Américát is – nyerő Cavanival kétéves, 2024-ig szóló szerződést kötött a Valencia.