Drenthe a Feyenoordban lett profi futballista, innen szerződtette őt a Real Madrid 2007-ben, ám a holland szélső nem alkotott maradandót a királyi gárdában – igaz, első realos tétmeccsén pokolian nagy gólt lőtt a Sevilla kapujába.
Több kölcsönszerződés után 2012-ben távozott végleg Madridból, azóta csak jóval kisebb klubokban szerepelt. Jelenleg a holland harmadosztályú Kozakken Boys igazolt labdarúgója.
A 2007-es U21-es Európa-bajnokságon aranyérmes (és nem mellesleg a torna legjobbjának megválasztott) Drenthe a közösségi oldalán jelezte, szerepel a hazájában népszerű (nem igaz történet alapján készült) Mocro Maffia című sorozatban, amely amszterdami kokainterjesztőkről szól.
Drenthe karakterének neve: Frenkie Prof.
Drenthe első gólja a Real Madridban: